Um novo estudo revelou como um câncer de sangue crônico se transforma em uma malignidade. Os resultados deste estudo podem levar a novas terapias e estratégias de prevenção.
Um tipo de leucemia crônica pode ferver por muitos anos. Alguns pacientes podem precisar de tratamento para controlar esse tipo de câncer no sangue – chamado de neoplasia mieloproliferativa (MPN) – enquanto outros podem passar por longos períodos de espera vigilante. Mas para uma pequena porcentagem de pacientes, a doença de ritmo mais lento pode se transformar em um câncer agressivo, chamado leucemia mielóide aguda secundária, que tem poucas opções de tratamento eficazes. Os médicos sabem muito pouco sobre como essa transformação ocorre.
Mas agora, pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis identificaram um importante ponto de transição na mudança da leucemia crônica para a agressiva. Eles mostraram que o bloqueio de uma molécula-chave na via de transição impede a progressão dessa doença perigosa em camundongos com modelos dessa doença e em camundongos com tumores amostrados de pacientes humanos.
As descobertas foram publicadas em 29 de dezembro de 2022 na revista Nature Cancer.
“A leucemia mielóide aguda secundária tem um prognóstico sombrio”, disse o autor sênior Stephen T. Oh, MD, PhD, professor associado de medicina e codiretor da Divisão de Hematologia da Faculdade de Medicina. “Quase todos os pacientes que desenvolvem leucemia aguda após um histórico de neoplasias mieloproliferativas morrerão da doença. Portanto, um dos principais focos de nossa pesquisa é entender melhor essa conversão de doença crônica para agressiva e desenvolver melhores terapias e estratégias de prevenção para esses pacientes”.
Este estudo sugere que inibir essa molécula de transição chave – chamada DUSP6 – ajuda a superar a resistência que esses cânceres geralmente desenvolvem aos inibidores de JAK2, a terapia normalmente usada para tratá-los. Os inibidores de JAK2 são uma terapia anti-inflamatória também usada para tratar a artrite reumatóide.
“Esses pacientes são comumente tratados com inibidores de JAK2, mas sua doença progride apesar dessa terapia, então também estamos tentando identificar como a doença pode piorar mesmo no cenário de inibição de JAK2”, disse Stephen. O Doutor Stephen trata pacientes no Siteman Cancer Center no Barnes-Jewish Hospital e na Washington University School of Medicine.
Os pesquisadores mergulharam profundamente na genética desses tumores, tanto durante a fase crônica lenta quanto depois que a doença se transformou na forma agressiva enquanto os pacientes tomavam inibidores de JAK2. O gene DUSP6 se destacou como altamente expresso nos 40 pacientes cujos tumores foram analisados neste estudo.
O uso de técnicas genéticas para deletar o gene DUSP6 impediu a transição para a doença agressiva em camundongos com modelos desse tipo de câncer. Os pesquisadores também testaram um composto de droga que inibe o DUSP6 e descobriram que esse composto – disponível apenas para pesquisa com animais – interrompeu a progressão da doença crônica para a doença agressiva em dois modelos diferentes de câncer em camundongos e em camundongos com tumores humanos amostrados de pacientes. A redução dos níveis de DUSP6 tanto geneticamente quanto com um medicamento também reduziu a inflamação nesses modelos.
Como a droga que inibe o DUSP6 não está disponível para testes clínicos em humanos, Stephen e seus colegas estão interessados em explorar métodos de tratamento que inibam outra molécula que eles descobriram ser ativada a jusante do DUSP6 e também perpetuar os efeitos negativos do DUSP6. Existem drogas em ensaios clínicos que inibem essa molécula a jusante, conhecida como RSK1. A equipe do Doutor Stephen está interessada em investigar esses medicamentos quanto ao seu potencial para bloquear a perigosa transição de doença crônica para doença agressiva e abordar a resistência à inibição de JAK2.
“Um ensaio clínico futuro pode incluir pacientes com neoplasia mieloproliferativa que estão tomando inibidores de JAK2 e mostrar evidências de agravamento de sua doença”, disse o médico Stephen. “Naquela época, poderíamos adicionar o tipo de inibidor de RSK que agora está em testes à sua terapia para ver se ele ajuda a bloquear a progressão da doença para uma leucemia mielóide aguda secundária agressiva. Um inibidor de RKS recém-desenvolvido está em fase 1 de ensaios clínicos para pacientes com câncer de mama, por isso esperamos que nosso trabalho forneça uma base promissora para o desenvolvimento de uma nova estratégia de tratamento para pacientes com esse câncer crônico de sangue”.
Fonte da informação: Escola de Medicina da Universidade de Washington
Kong T, e outros. O DUSP6 medeia a resistência à inibição de JAK2 e impulsiona a progressão leucêmica. Revista Nature Cancer. 29 de dezembro de 2022.
