Câncer colorretal hereditário sem polipose

Câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC), também chamado Síndrome de Lynch, é uma condição genética autossômica dominante que está associada a um alto risco de câncer de cólon, bem como outros cânceres, incluindo câncer de endométrio (segundo mais comum), ovário, estômago, intestino delgado, trato hepatobiliar, trato urinário superior, cérebro e pele. O risco aumentado para esses cânceres é devido a mutações hereditárias que prejudicam o reparo de incompatibilidade de DNA. É um tipo de síndrome do câncer.

Sintomas da síndrome de Lynch

Risco de câncer

Risco ao longo da vida e idade média no diagnóstico para cânceres associados à síndrome de Lynch

Além dos tipos de câncer encontrados no gráfico acima, entende-se que a síndrome de Lynch também contribui para um risco aumentado de câncer de intestino delgado, câncer de pâncreas, câncer de ureter/pelve renal, câncer de trato biliar, câncer de cérebro e neoplasias sebáceas. O aumento do risco de câncer de próstata e câncer de mama também foi associado à síndrome de Lynch, embora essa relação não seja totalmente compreendida.

Dois terços dos cânceres de cólon ocorrem no cólon proximal e os sinais e sintomas comuns incluem sangue nas fezes, diarreia ou constipação e perda de peso não intencional. A idade média do diagnóstico de câncer colorretal é de 44 anos para membros de famílias que atendem aos critérios de Amsterdã. A idade média de diagnóstico do câncer de endométrio é de cerca de 46 anos. Entre as mulheres com HNPCC que têm câncer de cólon e endométrio, cerca de metade apresenta primeiro câncer de endométrio, tornando o câncer de endométrio o câncer sentinela mais comum na síndrome de Lynch. O sintoma mais comum do câncer de endométrio é o sangramento vaginal anormal. No HNPCC, a idade média de diagnóstico do câncer gástrico é de 56 anos, sendo o adenocarcinoma do tipo intestinal a patologia mais comumente relatada. Os cânceres de ovário associados ao HNPCC têm uma idade média de diagnóstico de 42,5 anos; aproximadamente 30% são diagnosticados antes dos 40 anos.

Variação significativa na taxa de câncer foi encontrada dependendo da mutação envolvida. Até a idade de 75 anos, os riscos de câncer colorretal, câncer de endométrio, câncer de ovário, câncer gastrointestinal superior (gástrico, duodenal, ducto biliar ou pancreático), câncer do trato urinário, câncer de próstata e tumores cerebrais foram os seguintes: para mutações MLH1 o risco foi de 46%, 43%, 10%, 21%, 8%, 17% e 1% respectivamente; para mutações MSH2, os riscos foram de 57%, 17%, 10%, 25%, 32% e 5%, respectivamente; para mutações MSH6 os riscos foram de 15%, 46%, 13%, 7%, 11%, 18% e 1%, respectivamente.

Genética

O HNPCC é herdado de forma autossômica dominante. A marca registrada do HNPCC é o reparo defeituoso de incompatibilidade de DNA, que causa uma taxa elevada de alterações de nucleotídeo único e instabilidade de microssatélites, também conhecida como MSI-H (o H é “alto”). O MSI é identificável em amostras de câncer no laboratório de patologia. A maioria dos casos resulta em alterações nos comprimentos das repetições de dinucleotídeos das nucleobases citosina e adenina (sequência: CACACACACA…).

Os 4 principais genes envolvidos no HNPCC normalmente codificam proteínas que formam dímeros para funcionar:

1. A proteína MLH1 dimeriza com a proteína PMS2 para formar MutLα, que coordena a ligação de outras proteínas envolvidas no reparo de incompatibilidade, como DNA helicase, proteína de ligação de DNA de fita simples (RPA) e DNA polimerases.
2. A proteína MSH2 dimeriza com a proteína MSH6, que identifica incompatibilidades por meio de um modelo de grampo deslizante, uma proteína para varredura de erros.

O comprometimento de qualquer gene para o dímero de proteína prejudica a função da proteína. Esses 4 genes estão envolvidos na correção de erros (reparo de incompatibilidade), portanto, a disfunção dos genes pode levar à incapacidade de corrigir erros de replicação de DNA e causar HNPCC. HNPCC é conhecido por estar associado a outras mutações em genes envolvidos na via de reparo de incompatibilidade de DNA:

A maioria das pessoas com HNPCC herda a condição de um dos pais. No entanto, devido à penetrância incompleta, idade variável do diagnóstico de câncer, redução do risco de câncer ou morte precoce, nem todas as pessoas com mutação no gene HNPCC têm um pai que teve câncer. Algumas pessoas desenvolvem HNPCC de novo em uma nova geração, sem herdar o gene. Essas pessoas geralmente só são identificadas após desenvolver um câncer de cólon no início da vida. Os pais com HNPCC têm 50% de chance de passar a mutação genética para cada filho. Também é importante notar que a mutação deletéria em um dos genes MMR por si só não é suficiente para causar câncer, mas que outras mutações em outros genes supressores de tumor precisam ocorrer.

Diagnóstico da síndrome de Lynch

Um diagnóstico de síndrome de Lynch é aplicado a pessoas com uma mutação no DNA germinativo em um dos genes MMR (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) ou no gene EPCAM, identificado por testes genéticos. Os candidatos a testes genéticos de linhagem germinativa podem ser identificados por critérios clínicos, como os Critérios Clínicos de Amsterdã e as Diretrizes Bethesda, ou por meio de análise de tumor por imuno-histoquímica (IHC) ou teste de instabilidade de microssatélites (MSI). Nos EUA, as sociedades profissionais recomendam testar todos os cânceres de cólon para MSI ou IHC como triagem para a síndrome de Lynch, mas isso nem sempre é realizado devido às limitações de custo e recursos. O teste genético está disponível comercialmente e consiste em um exame de sangue.

Imuno-histoquímica

A imuno-histoquímica (IHC) é um método que pode ser usado para detectar a expressão anormal da proteína de reparo de incompatibilidade (MMR) em tumores associados à síndrome de Lynch. Embora não seja diagnóstico de síndrome de Lynch, pode desempenhar um papel na identificação de pessoas que devem fazer o teste de linhagem germinativa. Dois métodos de implementação do teste IHC incluem testes baseados na idade e testes universais para todas as pessoas. Atualmente, não há um consenso generalizado sobre qual método de triagem deve ser usado. O teste baseado na idade para IHC foi sugerido em parte devido a análises de custo-benefício, enquanto o teste universal para todas as pessoas com câncer colorretal garante que as pessoas com síndrome de Lynch não sejam perdidas. Para lidar com os custos, os pesquisadores estão tentando prever MSI ou IHC diretamente da forma como o tumor parece ao microscópio, sem fazer nenhum teste molecular.

Instabilidade de microssatélites

Mutações nos sistemas de reparo de incompatibilidade de DNA podem levar à dificuldade de transmissão de regiões dentro do DNA que contêm padrões repetidos de dois ou três nucleotídeos (microssatélites), também conhecidos como instabilidade de microssatélites (MSI). O MSI é identificado através da extração de DNA de uma amostra de tecido tumoral e de uma amostra de tecido normal, seguida de análise de PCR de regiões de microssatélites. A análise MSI pode ser usada para identificar pessoas que podem ter síndrome de Lynch e encaminhá-las para mais testes.

Classificação

Três grandes grupos de cânceres MSI-H (instabilidade de microssatélites – MSI) podem ser reconhecidos por critérios histopatológicos:

• cânceres pouco diferenciados do lado direito
• câncer mucinoso do lado direito
• adenocarcinomas em qualquer local mostrando qualquer nível mensurável de linfócito intraepitelial (TIL)

Os critérios histopatológicos não são sensíveis o suficiente para detectar MSI a partir da histologia, mas os pesquisadores estão tentando usar inteligência artificial para prever MSI a partir da histologia.

Além disso, o HNPCC pode ser dividido em síndrome de Lynch I (câncer de cólon familiar) e síndrome de Lynch II (HNPCC associado a outros cânceres do trato gastrointestinal ou sistema reprodutivo).

Prevenção

Teste de triagem

Aconselhamento genético e testes genéticos são recomendados para famílias que atendem aos critérios de Amsterdã, de preferência antes do aparecimento do câncer de cólon.

Cancer de colo

As colonoscopias são recomendadas como método preventivo de vigilância para indivíduos com síndrome de Lynch ou genes associados à LS. Especificamente, recomenda-se que as colonoscopias comecem aos 20-25 anos para portadores de mutações MLH1 e MSH2 e 35 anos para portadores de mutações MSH6 e PMS2. A vigilância colonoscópica deve então ser realizada em um intervalo de 1-2 anos para pacientes com síndrome de Lynch.

Câncer de endométrio/ovário

Uma ultrassonografia transvaginal com ou sem biópsia endometrial é recomendada anualmente para rastreamento de câncer de ovário e endométrio. Para mulheres com síndrome de Lynch, um exame de sangue anual CA-125 pode ser usado para rastrear câncer de ovário, no entanto, há dados limitados sobre a eficácia desse teste na redução da mortalidade.

Outros cânceres

Existem também estratégias para detectar outros cânceres precocemente ou reduzir as chances de desenvolvê-los que as pessoas com síndrome de Lynch podem discutir com seu médico, mas sua eficácia não é clara. Essas opções incluem:

• Endoscopias superiores para detectar câncer de estômago e intestino delgado a cada 3-5 anos, começando aos 30 anos no mínimo (de preferência em um ambiente de pesquisa)
• Exame de urina anual para detectar câncer de bexiga, a partir dos 30 anos, no mínimo (de preferência em um ambiente de pesquisa)
• Exames físicos e neurológicos anuais para detectar câncer no sistema nervoso central (cérebro ou medula espinhal), a partir dos 25 anos, no mínimo

Critérios de Amsterdã

A seguir estão os critérios de Amsterdã na identificação de candidatos de alto risco para testes genéticos moleculares:

Critérios Amsterdam I (todos os pontos devem ser cumpridos):

• Três ou mais familiares com diagnóstico confirmado de câncer colorretal, sendo um parente de primeiro grau (pai, filho, irmão) dos outros dois
• Duas gerações sucessivas afetadas
• Um ou mais cânceres de cólon diagnosticados com menos de 50 anos
• A polipose adenomatosa familiar (PAF) foi excluída

Os critérios Amsterdam II foram desenvolvidos em 1999 e melhoraram a sensibilidade diagnóstica para a síndrome de Lynch, incluindo cânceres de endométrio, intestino delgado, ureter e pelve renal.

Critérios de Amsterdã II (todos os pontos devem ser cumpridos):

• Três ou mais membros da família com câncer relacionado ao HNPCC, um dos quais é parente de primeiro grau dos outros dois
• Duas gerações sucessivas afetadas
• Um ou mais dos cânceres relacionados ao HNPCC diagnosticados com menos de 50 anos
• A polipose adenomatosa familiar (PAF) foi excluída

Cirurgia

A histerectomia profilática e a salpingo-ooforectomia (remoção do útero, trompas de Falópio e ovários para prevenir o desenvolvimento de câncer) podem ser realizadas antes que o câncer de ovário ou endométrio se desenvolva.

Tratamento da síndrome de Lynch

A cirurgia continua a ser a terapia de primeira linha para HNPCC. Pacientes com síndrome de Lynch que desenvolvem câncer colorretal podem ser tratados com colectomia parcial ou colectomia total com anastomose ileorretal. Devido ao risco aumentado de câncer colorretal após colectomia parcial e qualidade de vida semelhante após ambas as cirurgias, uma colectomia total pode ser o tratamento preferencial para HNPCC, especialmente em pacientes mais jovens.

Existe uma controvérsia em curso sobre o benefício das terapias adjuvantes à base de 5-fluorouracil para tumores colorretais relacionados ao HNPCC, particularmente aqueles nos estágios I e II.

• A terapia com anticorpos anti-PD-1 pode ser eficaz.

O bloqueio de checkpoint com terapia anti-PD-1 agora é a terapia de primeira linha preferida para câncer colorretal avançado com instabilidade de microssatélites-alta.